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2020年附录1草案:无菌制造商正面临新的挑战

欧盟GMP 附录1的第二版草案已于近期发布,新修订版的发布日期终于临近。该文件对所有无菌生产商具有里程碑式的意义,现已进行了广泛的修订和扩展,并为制剂的无菌保证提供了重要的知识和实践方法。是否所有制造商都应做好遵循附录1的准备?答案是肯定的。本文梳理所有新旧文件的变化以及在这些变化下,制造商应注意哪些要点。

与风险评估方法相关的重要的论述;新的污染控制策略

在执行层面,2020版附录1在很多部分都被广泛地扩充,新增的部分意义重大。首先,对PQS和质量风险管理的强烈关注是一大亮点:ICH Q9和ICH Q10现已被全球广泛接受和实施。制造商比以往任何时候都需要关注与风险评估、调查、CAPA实施和监测有关的管理系统。最重要的是,制造商被要求改善风险评估的方法策略,将其扩展和应用到无菌生产的各个环节。这种新的全球性办法(通则)体现在对污染控制策略的执行层面的高度重视——凡涉及到可能影响最终无菌性的任何文件,必须以整体性的角度去要求:洁净室设计、物料/人员进出管控、封闭系统的实施、环境监测和数据分析、消毒、公用系统等等。

洁净室布局的重新考量;无菌工艺控制增强

新的附录1草案要求无菌制造商重新考虑其洁净室布局,并采用新方法来设计关键区、更衣室、HXAC系统和洁净室的环境监测计划。草案也提及了对无菌工艺最关键的新技术: RABS、隔离器和封闭系统的实施和使用被强烈鼓励使用。

最重要的是,在对微生物污染控制方面,无菌工艺被做出新的阐述。制造商现被要求做到以下(仅列举部分要求):

  • 强大的无菌人员培训和确认计划
  • 基于风险管理的无菌保证和环境监测方法
  • 为无菌工艺方面的时间控制提供科学依据
  • 对物料和操作员进出洁净室的流程的严格控制

对制造商的要求不止于此,因为新的附录1还介绍了有关无菌工艺模拟(填充介质方面)的信息。在接受标准、性能参数方面,对填充介质的要求更为详细。因此,制造商必须在无菌工艺中的每一个方面都拥有(或开始学习)更深入的知识和技能。

人员、关键缺陷:目视检查的更详细要求

目视检查是现行版本中未详细阐述的一个步骤,不过在新版中做出了更详细的阐述:必须列出、监控和重视关键缺陷,并且要求对专职人员进行鉴定,定期评估其检测缺陷的能力。最后,快速微生物测试等方法被提及,我们可以预料:这些办法(不仅用于环境监测和无菌测试),相对于当前使用的办法,具有重大的优势,但同时也需要经验和技巧来进行设置和验证等操作。

总而言之,新的附录1将要求制造商采取整体风险评估的办法,并建立一套可靠且基于科学的管理体系,以确保产品的无菌。无菌生产的许多操作层面现在已经更加详细和明确,无菌产品制造商与GMP保持合规的新挑战正在到来,这不仅与设备和洁净室有关,也对质量人员的技术和专业背景提出了更高的要求。